Uso racional de los antimicrobianos en medicina veterinaria

Prof. Emérito. Dr. Luis Ocampo Camberos

Departamento de Fisiología y Farmacología de la Facultad de Medicina

Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Nacional Autónoma de México.

Este artículo fue presentado, en el XXXVII Congreso Nacional de Buiatria.

Acapulco Guerrero. México 2013.

En los últimos años se han producido cambios importantes en la terapia antimicrobiana. Existen nuevos fármacos y, es mucho más amplia la base de datos acerca de la farmacocinética específica de especie, también se cuenta con información reciente de los antimicrobianos disponibles en Medicina Veterinaria, que permite una dosificación más precisa, pero sin duda uno de los eventos que ha cobrado mayor interés, es sobre la presencia de residuos de fármacos en subproductos de origen animal, así como el fenómeno de desarrollo de resistencia bacteriana a los mismos. Es por ello, que el uso racional de los fármacos es de vital importancia en la actividad profesional del médico veterinario.

Cuando se desea establecer un régimen antimicrobiano racional, se deben considerar las siguientes preguntas:

1. ¿El diagnóstico formulado realmente requiere de una terapia antimicrobiana?

2. ¿Qué microorganismos son los más probables que estén involucrados?

3. ¿Cuál es la sensibilidad antimicrobiana in - vitro?

4. ¿En que parte del cuerpo o tejido se localiza la infección? ¿El fármaco puede llegar a ese sitio?

5. ¿Podrá ser efectivo el fármaco en el medio ambiente local del microorganismo?

6. ¿Qué formulación y régimen de dosificación mantendrá una concentración antimicrobiana adecuada durante el tiempo que dure el tratamiento?

7. ¿Cuáles son las reacciones adversas que se pueden presentar? ¿Los beneficios superan los riesgos?

8. ¿Puede el producto afectar la calidad de la canal? ¿Si se usa de manera distinta a la indicada podrá determinar el tiempo de retiro adecuado?

EI diagnóstico se debe establecer, antes de iniciar cualquier terapia. No siempre es necesario el cultivar las muestras de todos los pacientes con problemas infecciosos con fin de identificar al microorganismo involucrado. Con frecuencia, el clínico puede basar su diagnóstico en su experiencia clínica con bases previas. Los signos de algunas enfermedades infecciosas son tan obvios, que la necesidad de una identificación microbiológica es mínima; aunque, en el caso de ciertas enfermedades infecciosas de causa desconocida o atribuidas a microorganismos con una sensibilidad antimicrobiana irregular, no hay sustituto para el aislamiento e identificación del agente causal. En estos casos, se debe iniciar la terapia mientras se tienen los resultados del laboratorio, con un fármaco de amplio, espectro de actividad. Sin embargo, se debe tener en mente que, los fármacos de amplio espectro por lo general son más tóxicos y caros. El uso de antimicrobianos en infecciones leves estimula, el desarrollo de resistencia.

Diseño de un Régimen de dosificación Antimicrobiano

El éxito de una terapia antimicrobiana se basa en la administración de dosis de fármacos capaces de destruir a los patógenos en el sitio de la infección o de suprimirlos lo suficiente como para que el sistema inmune los pueda eliminar. La relación entre el huésped, la bacteria y el fármaco puede ser muy compleja, se asume que las elevadas concentraciones plasmáticas, son ventajosas en el sentido de que las grandes cantidades del fármaco podrán difundir a los diferentes tejidos y fluidos del organismo logrando una mayor efectividad.

Por lo general, la difusión del fármaco del plasma a los tejidos extravasculares depende del tamaño molecular, liposolubilidad, pKa del fármaco, pH local, mecanismos de transporte celular específicos y grado de unión a las proteínas plasmáticas. A la menor concentración del fármaco que inhibe el crecimiento bacteriano, se denomina Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) y la concentración más baja de fármaco que mata al 99.9% de las bacterias, es la Concentración Mínima Bactericida (CMB).

Las CMl's se utilizan para determinar la dosis del fármaco, con el fin de lograr concentraciones sanguíneas y tisulares que excedan la CMI in - vitro para un patógeno. La sensibilidad antimicrobiana sé basa en los siguientes criterios:

CMI > concentración local del fármaco = sin efecto = resistente (R)

CMI = concentración local del fármaco = dudoso = intermedio (1)

CMI < concentración local del fármaco = exitoso = susceptible (S)

Antimicrobianos Bactericidas V5. Bacteriostáticos

Es común clasificar a los antimicrobianos como bactericidas o bacteriostáticos. Si la relación de la CMB con la CMI es pequeña («4 a 6), se le considera al fármaco como bactericida y, si es posible obtener concentraciones-que matarán al 99.9% del microorganismo expuesto. Si la relación de la CMB con la CMI es amplia, no será posible administrar dosis seguras del fármaco para matar al 99.9% de las bacterias y, en este caso, se le considera como bacteriostático.

Efecto posantibiótico (EPA)

Para algunas interacciones bacteria-fármaco, el crecimiento bacteriano permanece suprimido durante un cierto periodo después que la concentración del fármaco ha disminuido por debajo de la CMI. El EPA puede ser la razón por la que regímenes de dosificación que fallan en mantener una concentración del fármaco por arriba de la CMI, aún así sean eficientes. El EPA depende del fármaco y del patógeno. Los antimicrobianos que inhiben al ADN (ej. Fluoroquinolonas) o la síntesis proteica (ej. Aminoglucósidos) poseen prolongado EPA, está asociado con el periodo de tiempo que requieren para sintetizar nuevas proteínas de unión a la penicilina, mientras que, para los aminoglucósidos, será el periodo que requieren para que estos agentes difundan de los ribosomas y para la síntesis proteica.

El efecto posantibiótico incrementado de los leucocitos (EPIL) describe el incremento en susceptibilidad' bacteriana a la fagocitosis y a la destrucción intracelular después de su exposición a un agente antibacteriano. Se ha demostrado que el EPIL incrementa el, EPA tanto in-vitro como in-vivo, fármacos que producen EPA largos también poseen EPIL mayores.

Concentración del fármaco

Los estudios derivados de las curvas de destrucción bacteriana muestran que los fármacos se pueden clasificar como: destructores de bacterias concentración-dependientes o destructores de bacterias tiempo-dependientes.

Para los primeros, la principal determinante de la eficacia clínica es lograr elevadas concentraciones plasmáticas con relación a la CMI. Estos fármacos también tienen un prolongado EPA, lo que permite intervalos de dosificación más largos con máxima eficacia clínica. Para los fármacos tiempo-dependientes, el tiempo durante el cual las concentraciones antimicrobianas exceda a la CMI del microorganismo, determina la eficacia clínica. La actividad bactericida de las penicilinas y cefalosporinas no incrementa con un aumento en las concentraciones plasmáticas, una vez que se excede la CMI de la bacteria. El aminoglucósido tobramicina es un ejemplo del otro grupo.

Sitio de la infección

La patofisiología de la infección influirá en la distribución y actividad del fármaco, la formación de abscesos es un problema terapéutico importante para la actividad farmacología, ya que la pared del absceso limita la penetración de fármacos poco liposolubles. El medio ácido favorece el que las fases débiles se acumulen, aunque un pH bajo y la presencia de detritus celulares dentro del absceso pueden interferir con la actividad antimicrobiana.

Uso de combinaciones

La terapia antimicrobiana múltiple es común para muchas enfermedades, aunque con frecuencia esta práctica no ha demostrado ser superior a la terapia simple. El uso de la terapia combinada se deberá limitar a lo siguiente:

1. Sinergismo probado o conocido contra patógenos específicos (ej. E lactámicos y aminoglucósidos en endocarditis por enterococos).

2. Presencia del desarrollo rápido de resistencia bacteriana

3. Ampliar el espectro al inicio de la terapia en problemas que amenazan la vida (ej. Peritonitis, septicemias, meningitis).

4. Para tratar infecciones mixtas (ej. Gentamicina +. E lactámico + metronidazol en casos de pleuroneumonía equina bacteriana).

5. Evitar combinaciones antagónicas (ej. Penicilina + tetraciclinas, penicilina

-G procaínica + trimetoprim/sulfa).

Por otro lado, dentro de las propiedades farmacodinámicas de los antimicrobianos bactericidas, se incluye la actividad antibacterial dependiente de la concentración. Presente, al menos in vitro, en las fluoroquinolonas y aminoglicósidos, es útil su conocimiento por el grado de eficacia que confiere, puesto que a una mayor concentración de un fármaco con actividad Concentration Dependent Killing (COM), más alto es el porcentaje de organismos que resultan susceptibles y por lo tanto eliminados.

El utilizar una dosis seleccionada para alcanzar concentraciones máximas en el sitio de infección, así como altas relaciones Cmax: CMII (maximizando la característica CDK de las moléculas), ha mostrado que minimiza el potencial para el desarrollo de resistencia de las fluoroquinolonas.

En el diseño de la terapia antimicrobiana es muy importante la integración entre la actividad microbiológica y las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de un agente antimicrobiano, ya que esto optimiza el éxito clínico y disminuye la oportunidad para el desarrollo de resistencia.

Específicamente en las propiedades farmacodinámicas se incluyen factores como:

1. Relación Concentración versus Tiempo en los tejidos y fluidos corporales y su efecto toxicológico

2. Relación Concentración versus Tiempo en el sitio de la infección y el efecto antimicrobiano, factor en el que intervienen:

• Concentración Mínima Inhibitoria (CMI)
• Concentración Mínima Bactericida (CMB)
• Efecto a la primera exposición
• Efecto post-antibiotico (PAE)
• Efecto sub-CMI
• Efecto post-antibiótico de aumento de la actividad leucocitaria (PALE)
• Efecto bactericida dependiente de la concentración (CDK)

Efecto Bactericida dependiente de la concentración (CDK)

Se podría decir que todos los antibióticos bactericidas exhiben una acción de eliminación de bacterias dependiente de la concentración, puesto que la muerte comienza cuando las concentraciones del fármaco alcanzan la CMI para el organismo problema. Sin embargo, desde este punto de vista, los antimicrobianos bactericidas, pueden ser subclasificados en 2 grupos dependiendo de sus características farmacodinámicas.

El primer grupo incluye moléculas como los betalactámicos (ej. penicilinas y cefalosporinas), para los cuales la muerte bacteriana es tiempo-dependiente, es decir, que la máxima velocidad de muerte de las bacterias ocurre a bajos múltiplos de CMI. (usualmente 4 a 8 veces la CMI). A partir de entonces, mayores incrementos en la concentración no aumentan la velocidad de la muerte bacteriana y tienen muy poca o ninguna relación con el resultado clínico.

En este caso, el tiempo en que las bacterias son expuestas a concentraciones de antimicrobiano que exceden la CMI (T>CMI) es el mayor determinante de la eficacia y el objetivo de la terapia con ellos deberá ser el de mantener niveles por arriba de la CMI del patógeno el mayor tiempo posible entre los intervalos de dosificación.

El segundo grupo de antimicrobianos, con actividad dependiente de la concentración, incluye moléculas tales como los aminoglicósidos y las fluoroquinolonas, (también se ha observado en la exposición de bacterias anaeróbicas al metronidazol) para las cuales, la máxima concentración alcanzada (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) son los principales determinantes de la velocidad y extensión de la actividad bactericida. En estos antimicrobianos, la velocidad de eliminación de las bacterias permanentemente se incrementa cuando las concentraciones aumentan a 30 o 60 veces la CMI. Por esto se considera que el índice de eliminación de bacterias en ellos es dependiente de la concentración por arriba de CMI.

En las fluoroquinolonas, la excelente eficacia alcanzada después de la administración de dosis altas durante cortos periodos de tiempo, ha sido asociada a valores altos en las relaciones Cmax: CMI y AUC: CMI (AUIC), puesto que a una mayor concentración del fármaco, más alto es el porcentaje de organismos que resultan susceptibles y por lo tanto muertos. En este orden de ideas, cuando los regímenes de dosificación de estos antimicrobianos producen un pico de concentración en suero de solamente una o dos veces el CMI del patógeno, se contribuye a la presentación de fallas terapéuticas y a la selección de organismos resistentes antes que, a curas clínicas o microbiológicas, aún cuando el patógeno haya sido identificado y los resultados de las pruebas hayan indicado susceptibilidad.

Actividad concentración-dependiente de las fluoroquinolonas vs. Resistencia

En cualquier población bacteriana, la CMI para un agente antimicrobiano específico, varía incluso entre los organismos pertenecientes a una misma cepa. Inicialmente, las bacterias con CMls altas, pueden formar un pequeño porcentaje del total de la población susceptible. Cuando se exponen a altas concentraciones de antimicrobianos como las fluoroquinolonas, estos organismos susceptibles se eliminan rápidamente y mientras más alta sea la concentración del fármaco, mayor será el porcentaje de microorganismos que son susceptibles y por lo tanto eliminados. En caso contrario, cuando las bacterias son expuestas a bajas concentraciones de fluoroquinolonas, pocas serán las susceptibles y se eliminarán, y aquellas que sobrevivan por tener un CMI más alto, tendrán entonces, el potencial de convertirse en población dominante dentro de las 24 horas posteriores a la exposición. En consecuencia, pueden ser determinados por selección, altos niveles de resistencia estable, gracias a las exposiciones repetidas a concentraciones subletales del fármaco.

Por esta razón, el utilizar una dosis seleccionada para alcanzar concentración es máximas en el sitio de infección, así como altas relaciones Cmax: CMI (maximizando la característica de dependiente de la concentración de las moléculas), minimiza el potencial para el desarrollo de resistencia de las fluoroquinolonas. Esto se ha establecido en varios estudios in vitro e in vivo en donde el desarrollo de resistencia pudo ser marcadamente reducido o eliminado, cuando las concentraciones del antibiótico al cual la bacteria fue expuesta excedieron en 8 a 10 veces la CMI.

A una mayor concentración de un fármaco con actividad antibacterial dependiente de la concentración, más alto es el porcentaje de organismos que resultan susceptibles y por lo tanto muertos. En el caso de las concentraciones más bajas, aquellas bacterias que sobreviven lo hacen por tener un CMI más alto y tienen por lo tanto el potencial de convertirse en población dominante (selección de resistentes).

CONCLUSIONES

1. Se debe enfatizar aún más la necesidad de evitar el uso inapropiado e indiscriminado de los antimicrobianos, si se quiere que permanezcan efectivos en el futuro. El mejor acceso al control de la resistencia en las bacterias consiste en aprovecharlos de la mejor manera, disminuyendo al máximo la selección de resistencia en las bacterias. Es por esta razón que características como la concentración -dependiente deben ser explotadas.

2. En los antimicrobianos con actividad bactericida dependiente de la concentración, la administración de altas dosis en cortos periodos de tiempo puede ser usada para proveer tanto una eficacia mayor como un mínimo riesgo de desarrollo de resistencia. Por lo tanto, niveles de picos altos para fármacos de acción bactericida rápida como fluoroquinolonas podrían erradicar mutantes y/o prevenir su selección durante la terapia. No ocurre lo mismo con antibióticos con actividad farmacodinámica dependiente del tiempo, que ejercen su mejor efecto cuando los patógenos son expuestos al fármaco durante un periodo prolongado.

3. El concepto de una sola aplicación, puede ser implementado en la práctica clínica. (Este método se diferencia de las técnicas establecidas en que el fármaco es administrado en una dosis única, en vez de dosis divididas en periodos superiores a 24 horas). Esta técnica optimiza la actividad bactericida, y toma ventaja no solamente de la habilidad bactericida de concentración dependiente, sino también de un efecto de persistencia importante, como es el PAE (Efecto Post Antibiótico).

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